SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA

GLOSSARIO

La sperimentazione farmacologica si articola in diverse fasi e prevede un primo passaggio in laboratorio o sul modello animale (sperimentazione preclinica) cui segue la sperimentazione clinica, condotta sull’uomo.

La sperimentazione preclinica è finalizzata a verificare il razionale di utilizzo di una sostanza e a studiare farmacocinetica e tossicologia del principio attivo. La sperimentazione preclinica è condotta in vitro in laboratori specializzati, su colture cellulari o microrganismi, al fine di testare le caratteristiche della sostanza da cui ricavare il farmaco, ovvero è condotta in vivo su modello animale di patologia umana, nel caso siano stati già accertati i potenziali effetti terapeutici. In quest’ultimo caso, la sostanza in studio viene testata sull’animale al fine di fornire dati preliminari sul comportamento (in termini di assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione della sostanza, nonché di tossicità e sicurezza) della molecola in un organismo vivente affetto da una data patologia.

Per sperimentazione clinica si intende uno studio finalizzato a identificare o testare gli effetti di un farmaco (nuovo o già in commercio con un altro impiego terapeutico), per curare o prevenire una malattia o un sintomo clinico correlato a una condizione patologica. Ogni studio clinico perché sia definito tale deve essere condotto con rigore scientifico, accuratezza e nel rispetto dell’etica con l’obiettivo di accertare sicurezza ed efficacia del farmaco oggetto di studio.

La sperimentazione clinica interventistica sull’uomo (clinical trial) prevede tre fasi di sperimentazione pre-marketing (Fasi I-III) e una di sperimentazione post-marketing (Fase IV):

• FASE I: Gli studi di Fase I sono generalmente degli studi di breve durata (da pochi giorni a qualche mese) condotti in pochi centri selezionali su un limitato numero di soggetti (decine), per lo più volontari sani, per testare la prima esposizione sull’uomo di un nuovo farmaco. I soggetti coinvolti vengono generalmente ricoverati in ospedale, durante la sperimentazione, per essere seguiti da vicino. Questa fase di sperimentazione è finalizzata a ottenere informazioni preliminari su sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di un potenziale farmaco sull’uomo. L’obiettivo principale è quindi valutare i potenziali effetti collaterali attesi, sulla base dei dati preclinici, e gli eventuali effetti inattesi. I partecipanti allo studio sono suddivisi in gruppi ciascuno dei quali riceve dosi diverse e crescenti della sostanza. Al termine dello studio, lo sperimentatore effettuerà una valutazione beneficio/costi (tossicità accettabile a fronte di un beneficio previsto) che, se positiva, consentirà alla sostanza di passare alle successive fasi di sperimentazione. Nel caso in cui si voglia utilizzare un farmaco già noto per un’indicazione terapeutica diversa da quanto riportato sul foglietto illustrativo, si passa direttamente alla sperimentazione di fase II. Circa il 70% dei farmaci degli studi di fase I passa alla fase di sperimentazione successiva. 
• FASE II: Gli studi di Fase II (o terapeutici-esplorativi) sono studi pilota generalmente della durata di mesi o un paio di anni, condotti su pochi soggetti (decine o centinaia), affetti dalla stessa malattia per cui è stato pensato il farmaco. Questa fase di sperimentazione è finalizzata a ottenere informazioni sull’attività terapeutica del potenziale farmaco sul paziente. L’obiettivo principale è di comprendere a pieno qual è la capacità della sostanza di produrre effetti curativi, qual è la dose migliore da somministrare nelle fasi successive, qual è la relazione con parametri biologici (ad esempio pressione sanguigna) indicatori della salute del paziente. I partecipanti sono suddivisi in gruppi, a ciascuno dei quali viene stata somministrata una dose differente di farmaco e, dove possibile, un placebo (una sostanza senza efficacia terapeutica). Questi studi sono condotti in singolo cieco o in doppio cieco, ovvero solo il paziente, oppure sia il paziente che lo sperimentatore, non sono a conoscenza del tipo di trattamento ricevuto o somministrato. Circa il 30% dei farmaci degli studi di fase II passano alla fase di sperimentazione successiva. 
• FASE III: Gli studi di fase 3 (o terapeutici-confermatori) sono studi allargati solitamente della durata di 1-2 anni con più lunghi periodi di monitoraggio sugli effetti del farmaco, arrivando in qualche caso a 3-5 anni. Sono condotti su un elevato numero di soggetti (centinaia o migliaia), affetti dalla stessa malattia per cui è stato pensato il farmaco. Questa fase di sperimentazione è finalizzata a ottenere informazioni sull’efficacia del farmaco, anche rispetto a farmaci simili già in commercio, e sul rapporto tra rischio e beneficio. In questa fase della sperimentazione clinica si valuta inoltre l’efficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza del paziente. La tipologia di studio di riferimento in questa fase è lo studio clinico controllato randomizzato, ovvero uno studio in cui il soggetto è casualmente assegnato (random) a un gruppo che assumerà il nuovo farmaco o una sostanza di controllo (placebo oppure trattamento standard per la patologia in questione). L’attribuzione casuale del soggetto arruolato a uno dei gruppi di studio garantisce di controllare le variabili cliniche che potrebbero influire sulla sperimentazione. Dunque, alla fine della sperimentazione, sarà possibile attribuire ogni differenza nella salute dei partecipanti esclusivamente al trattamento e non a errori o al caso. Le sperimentazioni di fase III sono solitamente condotte in doppio cieco, al fine di evitare reazioni che possano influenzare i risultati della sperimentazione. Dal 70 al 90% dei farmaci degli studi di fase III sono ritenuti candidati alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio. 
• FASE IV: Gli studi di fase IV (di farmacovigilanza) sono studi su farmaci già immessi sul mercato (studi post-marketing), generalmente di lunga durata e condotti su migliaia di soggetti. Hanno lo scopo di valutare eventuali effetti indesiderati e proprietà farmaceutiche riconosciute nelle prime tre fasi di sperimentazione clinica su uno spettro più ampio di pazienti e per un più lungo follow up ovvero di valutare compliance e costi del trattamento oggetto della sperimentazione.

ADDENDUM

Gli studi osservazionali sono studi non interventistici (che non prevedono alcun intervento sperimentale), con disegno controllato, sull’efficacia di procedure diagnostiche, terapeutiche o riabilitative. Sono studi che riguardano la pratica clinica corrente e che non comportano modifiche rispetto al normale comportamento clinico (es. farmaco prescritto secondo le condizioni d’uso autorizzate). Non richiedono randomizzazione nè gruppi di confronto tra soggetti. Non comportano procedure supplementari di diagnosi o monitoraggio, rispetto alla routine clinica.

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Ogni sperimentatore è tenuto a fornire informazioni al soggetto sottoposto a una sperimentazione clinica mediante un consenso informato che descriva nel dettaglio le procedure e gli eventuali rischi presenti nella sperimentazione. Prima di scegliere se partecipare a una sperimentazione clinica, il soggetto ha quindi il diritto di essere bene informato sullo studio e di comprendere a fondo effetti secondari e benefici che può trarre dalla sperimentazione. Per dare il proprio consenso il soggetto partecipante deve essere stato informato almeno su: obiettivi della ricerca e metodologia; durata prevista dello studio; benefici attesi, rischi prevedibili ed effetti indesiderati che possono capitare nel corso dello studio, ivi compresa una sospensione prematura della sperimentazione; eventuali altri trattamenti disponibili; diritto di rifiutarsi di partecipare o di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento senza danneggiare nessuno dei partecipanti. Lo sperimentatore, responsabile della ricerca, ha il compito di spiegare il protocollo, di soddisfare tutte le eventuali richieste e di raccogliere il consenso informato verbalmente e per iscritto su un documento specificatamente redatto e consegnato alla persona che dà il suo consenso. Il consenso informato, preventivamente approvato dal comitato etico di riferimento per la sperimentazione, dovrà essere firmato dal soggetto in presenza dello sperimentatore che è tenuto a controfirmarne una copia che va fornita al soggetto stesso per una più attenta presa visione.

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Tutte le domande di sperimentazione clinica interventistica che si svolgono in Italia vanno presentate all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in qualità di Autorità Competente, nonché al Comitato Etico di riferimento per la sperimentazione (in caso di singolo centro) ovvero prima al Comitato Etico del centro coordinatore e successivamente ai Comitati Etici dei singoli centri arruolanti (in caso di sperimentazioni multicentriche). L’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali (OsSC) è lo strumento operativo previsto dalla normativa vigente per l’acquisizione e la gestione della documentazione relativa alle sperimentazioni cliniche (Fase I-IV) che si svolgono in Italia. L’OsSC rappresenta un modello di piattaforma e-submission, workflow e banca dati sulla sperimentazione clinica dei medicinali, che gestisce telematicamente autorizzazioni e documentazione fra Regioni, Autorità Competente, Comitati Etici, Promotori, Organizzazioni di Ricerca a Contratto, Centri Clinici e banca dati Europea EudraCT.

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Bibliografia
Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani
Il portale dell’Agenzia Italiana del Farmaco

SPERIMENTAZIONE SU DISPOSITIVO MEDICO

VADEMECUM

La sperimentazione clinica su dispositivo medico segue una normativa meno complessa rispetto a quanto previsto per le sperimentazioni farmacologiche.

Per dispositivo medico si intende qualunque strumento, apparecchio, impianto, software, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, progettato e prodotto per l’impiego sull’uomo a fini di diagnosi, cura, prevenzione o controllo di una malattia/ferita/handicap e il cui meccanismo d’azione è fisico (azione meccanica, conduzione di corrente elettrica, stimolazione, sostituzione, ausilio di organi) e non farmacologico/metabolico/immunologico. Sulla base del rischio sull’uomo, i dispositivi medici sono suddivisi in basso (classe I, es. occhiali correttivi), medio-basso (classe IIa, es. lenti a contatto), medio-alto (classe IIb, es. stent uretrali), alto (classe III, es. stent coronarici) rischio e dispositivi impiantabili attivi (es. pacemakers), classe equiparata alla classe di rischio III. Per potere essere liberamente utilizzato e commercializzato in tutti i paesi delle Unione Europa un dispositivo medico deve recare la marcatura CE per l’utilizzo cui è destinato. Per ottenere la marcatura CE, il fabbricante deve dimostrare che il dispositivo è conforme ai requisiti previsti di sicurezza e ha prestazioni in conformità alle norme tecniche specifiche. Ciò viene accertato in seguito a una valutazione clinica che preveda una valutazione critica dei risultati delle indagini cliniche condotte sul dispositivo in esame, della letteratura scientifica disponibile sui temi di sicurezza, prestazioni, caratteristiche di progettazione e destinazione d’uso, dei dati clinici ottenuti dalla letteratura scientifica e dalle indagini cliniche condotte. La valutazione clinica è quindi eseguita durante il processo che conduce alla commercializzazione di un dispositivo medico (fase pre-marcatura CE) ma viene poi ripetuta sistematicamente durante l’impiego del dispositivo nella normale pratica clinica (fase post-marcatura CE) come parte dell’attività di sorveglianza post vendita del prodotto svolta dal fabbricante. Nonostante l’esecuzione di studi clinici ai fini della marcatura CE tuttavia non sia d’obbligo secondo le direttive sui dispositivi medici, la valutazione dei dati generati da un’indagine clinica appositamente progettata per il dispositivo in questione è di fatto spesso necessaria in fase pre-marcatura (pre-commercializzazione). Il Ministero della salute la raccomanda, in particolare, per i dispositivi di alta classe di rischio o per i dispositivi innovativi.

Gli studi sperimentali su dispositivo medico possono quindi essere condotti sia su dispositivi privi di marcatura CE (pre-marketing) che su dispositivi già marcati secondo le istruzioni d’uso o per una destinazione diversa (post-marketing). Tali sperimentazioni possono anche essere promosse da Università, Ospedali, Istituti di ricerca, Società scientifiche e Istituzioni diverse dai fabbricanti, a scopo di studio e ricerca e non ai fini della marcatura CE o della commercializzazione (cosiddette indagini no-profit). Da un punto di vista regolatorio nel settore dei dispositivi medici, con il termine indagine clinica si distinguono due tipologie di studi: A) gli studi clinici su dispositivi non ancora marcati CE o marcati CE ma modificati in modo sostanziale oppure marcati CE ma impiegati per una destinazione d’uso diversa da quella oggetto della marcatura; B) gli studi clinici su dispositivi medici marcati CE, non modificati nelle caratteristiche e impiegati per la stessa destinazione d’uso oggetto della procedura di valutazione della conformità preliminare alla marcatura e utilizzati secondo le istruzioni d’uso redatte dal fabbricante. Mentre gli studi del primo tipo devono essere notificati al Ministero della Salute e presentati ai Comitati Etici competenti per territorio, gli studi del secondo tipo vanno presentati solo ai Comitati etici, che hanno il compito di valutare lo studio proposto e di rilasciare un parere che è vincolante ai fini dell’avvio della sperimentazione.

Infine, il disegno di uno studio sperimentale su dispositivo medico può notevolmente variare (osservazionale/interventistico, controllato/non controllato, randomizzato/non randomizzato, in aperto/in cieco). A differenza di quanto previsto per la sperimentazione farmacologica, un dispositivo medico può essere di fatto commercializzato e usato nella pratica clinica senza che la sua efficacia rispetto allo standard di trattamento della data malattia o handicap sia stato verificato in un clinical trial appositamente disegnato. Solitamente, nei casi di dispositivi innovativi, la sperimentazione clinica prevede una fase preliminare, in cui si testa il prodotto all’interno di studi cosiddetti di fattibilità (studi pilota) su un piccolo campione (10/15 soggetti) e una seconda fase caratterizzata da studi su un campione più numeroso (studi pivotal).

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Bibliografia
Indagini cliniche sui dispositivi medici

SPERIMENTAZIONE E MALATTIA FRONTOTEMPORALE

La sperimentazioni nel campo della malattia frontotemporale si limitano a una ventina di studi. Si tratta per lo più di studi preclinici o clinici (fase I e II) su farmaci che hanno come target terapeutico la progranulina o la proteina tau ovvero che hanno azione immunostimolante o neuroprotettiva.  Pochissimi sono inoltre gli studi clinici pilota su farmaci sintomatici già in commercio (ossitocina o rivastigmina) o trattamenti non farmacologici (stimolazione transcranica elettrica continua e stimolazione magnetica transcranica).

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Bibliografia
New directions in clinical trials for frontotemporal lobar degeneration: Methods and outcome measures. Alzheimers Dement.